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帕金森病肠道微生物群紊乱的研究进展



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作者:宁夏医科大学临床医学院神经外科(唐瑞天、赵尊强、刘建雄)

帕金森病目前已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后严重威胁老年人健康的第三大杀手,亦是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经变性疾病。帕金森病发病率形势在我国日益严峻,随着帕金森病病人起病隐蔽且逐渐年轻化,因此,如何更好地理解帕金森病的发病机制,提高帕金森病的早期诊断率一直是亟待解决的问题。

1.胃肠道和中枢神经系统间的双向功能交流

新的研究发现:人体免疫系统、神经通路和神经内分泌途径共同参与胃肠道和中枢神经之间的信息交流,这种信息传递被称为脑-肠轴,其在调控肠道功能和影响宿主健康状况方面发挥特殊作用。脑-肠轴的神经通路主要包含以下3个层次:第1层是肠神经轴对脑的调控;第2层是消化道神经系统和中枢神经系统对于椎前神经节的调控;第3层是中枢神经系统。脑和脊髓接受各种内外环境改变的传入信息,经分析整合之后再由自主神经系统和神经-内分泌系统传至消化道神经细胞或直接作用于胃肠道的效应细胞。迷走神经是走行最长、分布范围最广的脑神经,是脑-肠轴的重要神经组成。迷走神经与大脑的信息传递主要通过其与肠肌神经丛、节后神经元之间的突触联系进行。近十几年来,科学家围绕肠道微生物群对脑功能的影响进行大量的研究,认为肠道微生物群、消化道和神经中枢这三者间存在广泛的信息交流,这使科学家对行为和情绪调控方式的认识迈上新的台阶,并将脑-肠轴的概念扩展为脑-肠-微生物群轴。大脑通过改变消化道蠕动功能、分泌物以及黏膜渗透性来间接影响肠道菌群,或通过消化道固有层细胞释放信号分子直接影响肠道微生物群。BRANISTE等发现母鼠的肠道菌群可影响胚胎小鼠血-脑屏障的发育,无菌环境下母鼠所孕育的子鼠的血-脑屏障会出现“渗漏”,这种血-脑屏障渗透性增加会持续到成年期。他们还用正常鼠粪便或短链脂肪酸喂养成年无菌鼠,发现其血-脑屏障的通透性降低,由此推断细菌代谢物可能参与保持血-脑屏障完整性的机制。2.迷走神经的作用现有的解剖学研究提示:肠道神经系统中的感觉神经元、肠道菌群及肠道的运动神经元三者之间联系密切,共同参与肠道的生理和病理活动。由于从脑到肠的迷走神经系统与胃肠道神经系统之间存在着广泛的突触连接,从而形成肠道微生物-肠道神经系统-迷走神经-脑这一信息传递途径。α-突触核蛋白(alpha-synuclein,α-SYN)在神经元内异常聚积形成的路易氏体(lewybody,LB)是帕金森病病理诊断的重要特征。近年来病理学研究发现在胃肠道神经系统也存在异常沉积的α-SYN。BRAAK等通过观察例α-SYN阳性病人的临床表现,提出帕金森病病理进展的“Braak理论”,位于脑干的迷走神经背核是帕金森病病人病变的起始部位,然后向上蔓延到中脑,最后使大脑皮质易感区域受累,随着病变由脑干向上进展,病人的临床表现加重。随后BRAAK等又根据研究提出“dual-hit假说”,认为某种未知环境因素(毒素或病原)导致肠道神经系统损伤,并且由肠道的迷走神经向上累及脑干然后再向上发展。这表明:α-SYN的聚集可能首先存在于肠道神经系统,然而路易氏体在肠道细胞中的形成并没有得到进一步证实,因此无法得出肠道出现路易氏体与黑质退变的明确关系,病变肠道是否是病理学的最初来源仍然存在争议。年SVENSSON等的一项研究再次验证“Braak理论”,他们分析例接受过胃部迷走神经切断术病人的资料,发现接受迷走神经全部切断术的病人在术后5年都未发生帕金森病,即使在术后20年里,帕金森病的发病风险也降低了一半,而对于部分离断迷走神经的病人并没有观察到相同现象。因此,进一步提出“帕金森病的发生可能始于胃肠道,并通过迷走神经影响大脑”的假说。3.早期症状胃肠道功能障碍虽然帕金森病的主要临床表现为运动性障碍,但也会伴发其他症状如认知障碍、睡眠紊乱、精神症状和最常见的胃肠功能紊乱。已有的流行病学调查发现帕金森病病人在确诊之前均存在不同程度的胃肠道功能障碍。临床观察提示:帕金森病病人出现不同程度的吞咽困难、胃排空延迟、便秘等消化道症状,且发生时间比运动症状提前,并呈逐渐加重趋势。大多数帕金森病病人存在胃肠动力异常,胃固体食物排空延迟;1/3的帕金森病病人肠道通透性增加,严重影响病人的生活质量,也是帕金森病致残的重要原因之一。已有的研究提示经鱼藤酮诱导的帕金森病大鼠有明显胃排空延迟,存在暂时性的排便减少现象。而张闿艺等也强调百草枯、鱼藤酮类有机毒物可使帕金森病的发病风险增加2~3倍。以上证据均表明神经性病变与胃肠道病变存在密切关联,这对进一步明确帕金森病发病机制并指导帕金森病诊断和治疗方法的改进具有重要的意义。4.肠道菌群紊乱与帕金森病致病的相关性更多的证据表明:肠道菌群紊乱早于帕金森病的发病或与之同时发生。已有报道表明帕金森病的发生与胃肠道感染等所致的肠道菌群改变具有相关性。NIELSEN等认为感染幽门螺杆菌的人群更易发生帕金森病。DEVOS等发现大多数帕金森病病人存在结肠炎症,可增强外周炎症反应,从而促进帕金森病的发生、发展。现有研究提示帕金森病病人存在不同程度的胃肠运动障碍,这可能提示肠道局部炎症存在,结肠细菌近端迁移引起小肠细菌密度增加,促使小肠细菌过度生长,而抑制过度生长的细菌可加重帕金森病病人的运动震颤症状。临床观察和试验发现帕金森病病人乳酸菌增多可能是由于病人频繁便秘所致,研究证明在便秘型肠易激综合征病人中乳酸菌增多,在腹泻型肠易激综合征病人中乳酸菌减少。有研究提示增加肠道乳酸菌科丰度,减少普雷沃氏菌,可以降低胃促生长素浓度。胃促生长素是一种肠道激素,可能有助于维持和保护正常黑质-纹状体多巴胺功能系统。未来的研究应调查乳酸菌是否具有便秘相关的连续作用,此外,这些研究还可以确定哪些乳酸菌是有益的,哪些是有害的;这种区分是必不可少的,因为已有针对帕金森病的益生菌治疗建议,其中包括乳酸菌菌株。另一方面,与胃促生长素分泌减少的潜在有害联系尚未得到充分的研究。5.肠道的重要作用CHIKKA等研究发现位于小肠的免疫细胞通过对线粒体的监控启动免疫应答,从而保护神经元并对抗与帕金森病有关的损伤,并提出“肠道正在保护神经元”。SCHEPERJANS等研究发现普雷沃氏菌科含量高的人不太可能发生帕金森病,并且普雷沃氏菌科的高粪便丰度可能是排除帕金森病的有用生物标志物。普雷沃氏菌科是结肠中的共生微生物,可以降解黏膜层中广谱的植物多糖和黏蛋白糖蛋白;普雷沃氏菌水平低可能表明黏蛋白合成减少,这与肠道通透性增加有关;黏膜通透性增加可能导致局部和全身暴露接触细菌内毒素,这被认为是帕金森病的环境触发因素,可导致结肠中α-SYN的表达增加。FRIEDLAND认为,神经退行性疾病均涉及蛋白平衡的改变,在大多数情况下,引发蛋白错误折叠的外部原因并不清楚。肠道细菌淀粉样蛋白的独特结构可以诱导特定的错误折叠模式,其可能是神经变性疾病表型多样性的原因,从而触发或促进帕金森病、阿尔茨海默病和其他神经变性疾病的发展。SUI等证实α-SYN可以穿过血-脑屏障在脑-血和血-脑方向上进行双向传输,并且炎症可能通过破坏血-脑屏障来增强α-SYN的血-脑摄取,导致神经毒性增强。α-SYN诱导的病理学潜在机制是,由肠道细菌诱导小神经胶质细胞的炎症途径的成熟和活化,小神经胶质细胞激活后产生促炎细胞因子导致帕金森病模型和其他神经障碍中的神经元死亡。此外,炎症诱导α-SYN聚集,同样促进小神经胶质细胞的激活和神经变性疾病的进展。6.展望探讨脑-肠道-微生物群轴来阐述帕金森病发生、发展过程,为帕金森病的研究开创新的思路,尽管肠道微生物群的相互作用与疾病间的因果关系有待进一步确认。最近,为验证肠道菌群是否影响神经炎症并且促进帕金森病的神经退行性病变,SAMPSON等评估高表达α-SYN的帕金森病模型鼠肠道微生物的作用,发现与正常菌群的帕金森病模型鼠比较,无菌的帕金森病模型鼠运动功能障碍症状更轻;如将帕金森病病人的特有菌群转移至无菌的帕金森病模型鼠中,其运动功能障碍症状进一步加重。他们进一步假定:部分肠道细菌产生短链脂肪酸,其能提高小胶质细胞的活性,进而促进帕金森病的神经炎症反应及病情恶化,无菌的帕金森病模型鼠口服短链脂肪酸后,其运动功能障碍症状加重,从而证实肠道菌群影响帕金森病模型鼠的运动能力。这一发现对理解帕金森病的发病机制及治疗开辟一个新的领域。而且研究表明:肠道菌群会影响帕金森病模型鼠的运动能力,并且肠道菌群的改变有可能是诱发帕金森病的因素之一。但何种特殊的肠道菌群或菌株促进帕金森病及帕金森病的风险是否由保护性肠道菌株的耗竭所致仍不清楚,需要进一步大样本、多中心的深入研究。来源:唐瑞天,赵尊强,刘建雄.帕金森病肠道微生物群紊乱的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,(04):-.转自:CMACSN预览时标签不可点

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